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ⓘ Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, noti anche con la sigla abbreviata SSRI, sono una classe di psicofarmaci che rientrano nellambito degli antidepressivi.

Si ritiene non è certo siano in grado di modificare la concentrazione nel cervello di alcuni neurotrasmettitori responsabili della regolazione del tono dellumore, in particolare aumentando quella della serotonina bloccando il principale processo biologico di eliminazione di questa dal vallo sinaptico reuptake.

Vengono perciò utilizzati per unampia varietà di disturbi psicologici quali depressione maggiore, disturbi dansia, disturbi dellalimentazione bulimia, binge-eating, disturbo post-traumatico da stress; rappresentano attualmente il gold standard della medicina psichiatrica, grazie anche alla minore incidenza di effetti collaterali transitori ed in caso di overdose e interazioni farmacologiche rispetto a classi di farmaci più vecchi come i triciclici.

Il loro uso non si limita però allambito psicologico, sono infatti approvati o comunque comunemente utilizzati per unampia varietà di patologie come ad esempio fibromialgia, prevenzione dellemicrania, neuropatia diabetica, disturbi del sonno, eiaculazione precoce solo per citarne alcuni.

Avendo un numero così elevato di indicazioni terapeutiche sono letteralmente utilizzati da milioni di persone: secondo lo studio IPSAD del CNR Italian popoulation Survey on Alcohol and other drugs il 5.5% della popolazione italiana cioè quasi 2.5 milioni di persone assume antidepressivi e il loro uso è in continua crescita.

                                     

1.1. Descrizione Meccanismo dazione

Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina sono in grado di bloccare, probabilmente per inibizione competitiva, lattività del "trasportatore della serotonina" Serotonin transporter, SERT, una delle proteine trasportatrici di membrana deputate a raccogliere la serotonina, rilasciata dal neurone presinaptico, dallo spazio sinaptico per ritrasportarla allinterno del neurone presinaptico dove verrà riciclata cioè inglobata in nuove vescicole, pronta per essere rilasciata al successivo impulso nervoso, oppure degradata da enzimi i più importanti dei quali sono le monoammino ossidasi. Il blocco del reuptake si crede porti quindi ad un aumento della concentrazione di serotonina nelle sinapsi che può così stimolare più a lungo i rispettivi recettori.

Al di là del nome, gli SSRI non sono completamente selettivi verso il loro target farmacologico, dato che dimostrano una spesso non trascurabile affinità per altri meccanismi: ad esempio la paroxetina è nota per interagire con i recettori colinergici e ciò è causa di effetti collaterali. Inoltre la modulazione del tono serotoninergico è noto alterare indirettamente altri sistemi trasmettitoriali come ad esempio quello dopaminergico che possono contribuire sia allinstaurarsi delleffetto terapeutico che di quelli collaterali.

Il loro razionale duso si basa sulla "ipotesi monoaminergica", una teoria empirica secondo cui lorigine della depressione sarebbe da ricercarsi in una diminuzione della quantità di neurotrasmettitori nel cervello, in particolare della serotonina. Gli SSRI sono in grado di bloccare il processo di reuptake, e quindi aumentare la concentrazione di serotonina nel vallo sinaptico, entro poche ore dalla somministrazione, eppure gli effetti antidepressivi si cominciano a manifestare solo diverse settimane dopo linizio del trattamento. Non cè una spiegazione univoca per questa latenza dazione, le ipotesi più accreditate la imputano al fatto che affinché si manifestino gli effetti antidepressivi devono verificarsi degli adattamenti nei meccanismi di regolazione e nella chimica del neurone, come ad esempio la desensibilizzazione degli autorecettori della serotonina che mediano un meccanismo regolativo nel rilascio di questa da parte del neurone di tipo feedback e linduzione di fattori neurotrofici, come il BDNF.

Più recentemente si è dimostrato che gli SSRI sono in grado di stimolare, già a partire da dosi molto basse a cui sono inattivi nellinibire il reuptake della serotonina, la sintesi di neurosteroidi quali ad esempio lallopregnenolone; molti di questi composti influenzano la trasmissione cerebrale, agendo ad esempio da agonisti del recettore GABA-A e possedendo quindi effetto ansiolitico, e ciò può quindi contribuire agli effetti terapeutici degli SSRI ma anche a quelli collaterali.

Tuttavia nemmeno ciò ne spiega completamente il meccanismo degli effetti terapeutici. Ad esempio, uno studio ha messo in discussione il legame tra carenza di serotonina e sintomi della depressione, evidenziando che lefficacia del trattamento a base di SSRI non prova tale legame. La ricerca indica che questi farmaci possono interagire con i fattori di trascrizione conosciuti come "clock genes", influenzare lespressione genica ed espletare effetti antinfiammatori nel corso della depressione sono state rilevate alterazioni nei livelli di marker infiammatori.

                                     

1.2. Descrizione Farmacocinetica comparata

I primi effetti clinici di questa classe di farmaci si manifestano a partire dalla seconda settimana e possono richiedere sino a quattro settimane e oltre per raggiungere la loro massima efficacia. La terapia viene normalmente protratta per alcuni mesi, anche dopo la risoluzione dei sintomi nellottica di una terapia di mantenimento e di prevenzione delle ricadute.

Non creando tolleranza, dipendenza e sedazione, vengono preferiti alle benzodiazepine nella cura dei disturbi dansia generalizzata e nella gestione del disturbo da attacco di panico.

                                     

2. Efficacia

Il profilo defficacia dei vari farmaci SSRI in commercio è pressoché equivalente e non mostrano differenze clinicamente rilevanti, se non nellincidenza di alcuni effetti collaterali, per cui la scelta è effettuata per lo più in base alla tollerabilità individuale, anche se la tollerabilità a lungo termine tra le varie molecole è comunque simile.

                                     

2.1. Efficacia Depressione maggiore

Nel trattamento della depressione maggiore e dei disturbi dansia, il NICE National Institute of Clinical Excellence raccomanda luso di antidepressivi solo quando altri interventi di tipo psicologico e comportamentale hanno fallito nel migliorare i sintomi, abbinandoli sempre alla terapia psicologica. Generalmente la scelta del trattamento farmacologico di prima linea ricade sugli SSRI che si ritiene siano efficaci nel generare in monoterapia un miglioramento almeno parziale nel 60% circa dei casi di depressione maggiore. La loro efficacia è direttamente proporzionale alla gravità dei sintomi iniziali, dato che mostrano una certa efficacia nel caso di disturbi gravi ma non forniscono benefici nel caso di depressioni di media-lieve entità, per cui il loro uso dovrebbe essere limitato ai casi comprovati di depressione maggiore o cronica. Inoltre il loro utilizzo in bambini e soggetti giovani non è raccomandato sia per laumentato rischio di suicidio sia per la scarsa efficacia in questa classe di pazienti.

La loro reale efficacia nel trattamento della depressione maggiore in monoterapia è dibattuta; degli studi ritengono che fino all82% delleffetto antidepressivo sperimentato dagli assuntori possa essere in realtà dovuto alleffetto placebo. Inoltre, secondo i dati ufficiali dellFDA, solo il 43% degli studi clinici hanno dimostrato una superiorità degli SSRI rispetto al placebo nel trattamento della depressione maggiore.

Una review sistematica con meta analisi del 2017, comprendente 131 studi per un totale di oltre 27000 pazienti esaminati, sulluso degli SSRI per il trattamento della depressione maggiore, è giunta alla conclusione che "la qualità degli studi che ne attesta lefficacia è soggetta al rischio di bias e perciò il significato clinico può non essere certo, i potenziali piccoli benefici derivanti dalla loro assunzione non sembrano bilanciare i loro effetti collaterali".

Secondo alcuni autori, l’uso a lungo termine di antidepressivi può portare allo sviluppo di depressione cronica; gli iniziali miglioramenti sono a volte seguiti, dopo mesi di trattamento, dalla ricomparsa di forme ansioso-depressive stavolta resistenti al trattamento farmacologico. Ciò prende il nome di "disforia tardiva".

Alcuni autori criticano luso degli agenti serotoninergici come gli SSRI come trattamento di prima linea per la depressione a causa dello scarso rapporto tra efficacia ed effetti collaterali.



                                     

2.2. Efficacia Disturbo Ossessivo Compulsivo

Il National Institute for Health Excellence UK raccomanda luso degli SSRI come trattamento di seconda linea del disturbo ossessivo-compulsivo di media-lieve entità quando la psicoterapia ha fallito e come trattamento di prima linea nel caso di disturbo severo. I pazienti trattati con SSRI hanno allincirca il doppio di probabilità di sperimentare una riduzione dei sintomi rispetto a quelli trattati con il placebo. Dosaggi elevati di farmaco, spesso vicini ai massimali raccomandati, possono essere richiesti per il trattamento della fase acuta della patologia, che deve essere mantenuto per almeno 3 mesi prima di poterne valutare appieno lefficacia. Lefficacia è stata dimostrata sia nel trattamento a breve termine 6-24 settimane che a lungo termine 52 settimane.

                                     

2.3. Efficacia Ansia generalizzata

Il National Institute for Health Excellence UK raccomanda luso degli SSRI per il trattamento dellansia generalizzata quando altri interventi di tipo psicologico si sono rivelati inefficaci nel trattare i sintomi. Dagli studi sembra emergere che gli antidepressivi sono efficaci quanto le benzodiazepine nel trattamento dellansia, permettendo una riduzione da modesta a moderata dei sintomi con meno effetti collaterali di sedazione e rallentamento cognitivo. Sintomi dansia, espressi come un senso di profonda irrequietezza interna, sono però un possibile effetto collaterale degli SSRI che può essere confuso con la patologia trattata.



                                     

2.4. Efficacia Eiaculazione precoce

Gli SSRI sono particolarmente efficaci nel posticipare leiaculazione, sia nei pazienti sani dove rappresenta uno dei più comuni effetti collaterali sia in quelli che soffrono di eiaculazione precoce. Vengono perciò utilizzati a tale scopo nei pazienti affetti da disturbo grave quando altri approcci di tipo farmacologico e psicologico hanno fallito. Il loro effetto si può manifestare già dopo poche ore dallassunzione ma tende ad aumentare con un trattamento cronico nel corso di alcune settimane. La paroxetina sembra essere il più efficace in tal senso, mentre la dapoxetina è specificatamente approvata per luso al bisogno.

In 3 ampi studi con lo scopo di evidenziare gli effetti benefici degli SSRI nel trattamento delleiaculazione precoce, è stato rilevato che leffetto ritardante sulleiaculazione persisteva nel tempo per oltre 6 mesi dopo linterruzione del farmaco su unampia percentuale dei pazienti trattati oltre il 60%.

Il meccanismo dazione alla base di tale effetto terapeutico si ritiene essere sia centrale per aumento diretto del tono serotoninergico che periferico, in alcuni studi si è infatti dimostrato che lassunzione di SSRI provoca una diminuzione della sensibilità tattile della cute genitale.



                                     

3. Effetti collaterali

Nella maggioranza dei casi gli effetti collaterali sono di lieve entità e rientrano nellambito della cefalea, dei disturbi gastrointestinali nausea e quindi calo dellappetito, tremori, nervosismo e disfunzioni sessuali. Gli effetti collaterali più comuni sperimentati da più del 10% dei pazienti consistono in:

  • Disturbi gastrointestinali nausea e calo dellappetito
  • Disfunzioni sessuali disfunzione erettile, calo della libido e anorgasmia, anedonia
  • Affaticamento, nervosismo e tremori
  • Sudorazione e/o bocca secca
  • Sogni lucidi
  • Sonnolenza o insonnia

Sono in genere autolimitanti, cioè tendono a presentarsi nei primi giorni di assunzione per poi diminuire nel corso delle prime settimane di trattamento. Gli effetti collaterali sulla sfera sessuale tendono invece a comparire nel corso delle prime settimane di trattamento e a persistere nel corso dellassunzione.

In alcuni casi è stato dimostrato che anche queste molecole, come i farmaci triciclici, possono dare un prolungamento dellintervallo QT. Lassunzione di questi farmaci può aumentare il rischio di fratture ossee, di sanguinamento e di disturbi della coagulazione. Sono stati segnalati inoltre casi di disturbi del movimento tremori, diminuzione della coordinazione motoria ed alcuni rari casi di discinesia tardiva.

Generalmente lassunzione di questi farmaci in particolare della fluoxetina è fortemente sconsigliata in gravidanza e allattamento; nel caso sia necessario proseguire la terapia anche in questa fase, la scelta ricade di norma su altre molecole. In ogni caso deve sempre essere fatta, dallo psichiatra in collaborazione con la paziente, una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio nellutilizzo in gravidanza di questi farmaci.

                                     

3.1. Effetti collaterali Disfunzioni sessuali e ottundimento emotivo

Accade molto comunemente che chi assume antidepressivi SSRI e anche SNRI lamenti effetti collaterali sulla sfera sessuale, che si configurano in disfunzione erettile nelluomo e difficoltà nella lubrificazione nella donna, incapacità di raggiungere lorgasmo, calo della libido e più raramente diminuzione della sensibilità genitale.

La percentuale di persone che sperimenta questo tipo di effetti collaterali varia molto in base agli studi: i primi ne stimavano una prevalenza attorno al 8-14% ma ciò si è rivelato un dato sottostimato perché i pazienti non erano propensi a riportare tali effetti mentre le attuali indagini post-marketing portano tale percentuale al 60-70%. Alcuni studi arrivano ad una prevalenza del 100%.

Secondo i risultati di una recente indagine, il 70% delle donne lamenta una significativa diminuzione della libido e il 40% una totale perdita dell’iniziativa sessuale che nel 60% dei casi ha condotto a difficoltà relazionali. Percentuali simili sono state rilevate anche negli uomini.

Uno studio del 2009 condotto da un team di ricercatori delluniversità di Oxford ha trovato che gli SSRI causano nella maggior parte dei pazienti trattati ottundimento emotivo, espresso come apatia e una minore capacità di provare empatia ed emozioni positive. A causa di ciò alcuni pazienti hanno sviluppato ideazioni suicidarie ed uno è arrivato ad infliggersi autolesionismo nella speranza di provare "emozioni". In questo studio è risultato che i pazienti erano in grado di distinguere tra i deficit emozionali causati dal trattamento e quelli dovuti alla loro patologia depressiva. In un altro studio pubblicato nel 2014 si è evidenziato come gli SSRI ed anche i TCA anche se in misura minore abbiano un impatto negativo significativo sui sentimenti di "amore" e "attaccamento" verso la partner, in particolare negli uomini.

Le disfunzioni sessuali e lottundimento emotivo sono un sintomo tipico anche di molte patologie ansioso-depressive: i sintomi tipici riguardano soprattutto il calo del desiderio e la disfunzione erettile, ma non la difficoltà a raggiungere lorgasmo e lanestesia genitale, che sembrano invece essere peculiare caratteristica degli antidepressivi serotoninergici.

Può accadere che alcuni effetti collaterali, in particolare le disfunzioni sessuali, persistano per un tempo indefinito forse irreversibilmente dopo la sospensione del trattamento, generando la Disfunzione Post-SSRI.

                                     

3.2. Effetti collaterali Sindrome da sospensione

In concomitanza con la sospensione dellassunzione di un SSRI, per cessazione della terapia o passaggio ad altro farmaco, sono stati riscontrati nei pazienti diversi sintomi quali vertigini, astenia, sensazione di scossa alla testa brain-zaps, sintomi simil influenzali ma anche sintomi che ricalcano la malattia trattata, quali ansia, agitazione, insonnia. Si tratta della sindrome da astinenza da antidepressivi. Tali sintomi sono di norma lievi e autolimitanti e possono essere ridotti con una sospensione graduale del farmaco. Tendono generalmente a risolversi nel giro di qualche settimana e possono essere ridotti diminuendo gradualmente la dose di farmaco.

L’SSRI che più è incline a dare sindromi da sospensioni è la paroxetina. In alcuni rari casi i sintomi da sospensione si sono protratti per oltre un anno dopo la sospensione del farmaco.

                                     

3.3. Effetti collaterali Bambini ed adolescenti

Meta analisi di studi clinici randomizzati hanno dimostrato che luso di antidepressivi SSRI è collegato ad un aumentato rischio di ideazioni suicidarie in bambini ed adolescenti; in particolare una revisione di studi clinici condotta nel 2004 dalla FDA ha trovato un aumento del rischio di "possibili ideazioni suicidarie e comportamento suicidario" dell80% e di agitazione e comportamenti ostili del 130% in particolare nei primi mesi di trattamento.

                                     

3.4. Effetti collaterali Adulti

Negli adulti sopra i 25 anni non sembrano esserci evidenze di un aumentato rischio di comportamenti ed ideazioni suicidarie legate alluso di SSRI. Lattenta valutazione e il continuo controllo del paziente da parte dello specialista sono però consigliati.



                                     

3.5. Effetti collaterali Gravidanza e allattamento

Luso di SSRI in gravidanza è associato ad un aumento del tasso di aborti spontanei del 70% e ad un generale aumento della possibilità di parto pre termine. Una analisi sistematica di studi ha evidenziato come lassunzione di SSRI in gravidanza porti ad un aumento del rischio di malformazioni del feto comprese tra il 3% ed il 24%, mentre non ha trovato evidenze di un aumento del rischio di difetti cardiovascolari.

Raramente i neonati la cui madre ha assunto un SSRI specie negli utlmi mesi di gravidanza, possono soffrire di Ipertensione Polmonare Persistente, una sindrome che causa un anomalo aumento della pressione sanguigna nei vasi polmonari del neonato con conseguente diminuzione dellefficienza di ossigenazione. Questa condizione è associata con un aumento del 25% dei casi di deficit neurologico a lungo termine.

I neonati di madri che assumevano SSRI nel corso della gravidanza possono soffrire di una forma di sindrome di astinenza che consiste in una serie di sintomi neurologici, gastrointestinali, respiratori ed endocrini che tendono a risolversi autonomamente nel giro di qualche giorno.

Secondo una review di studi del 2015 ci sono indicazioni di come lesposizione del feto ad un SSRI possa portare ad un aumentato rischio di autismo mentre uno studio del 2016 indica come ci sia un aumento dei casi di depressione negli adolescenti. Studi su animali hanno trovato che lesposizione prenatale ad un SSRI altera il comportamento sessuale nella prole, tuttavia non è noto se tali risultati possono essere traslati alluomo. Altri studi hanno messo in evidenza anomalie nello sviluppo cerebrale dei neonati le cui madri avevano assunto SSRI.

Lattuale letteratura medica considera alcuni SSRI, come sertralina e paroxetina, sicuri durante lallattamento.



                                     

3.6. Effetti collaterali Diabete

La somministrazione di un SSRI può influenzare il controllo glicemico. Laumento del tono serotoninergico indotto dallantidepressivo, infatti, sembrerebbe aumentare la secrezione e la sensibilità allinsulina. Con fluoxetina si è osservata ipoglicemia durante la terapia e iperglicemia alla sospensione del trattamento. Il dosaggio dei farmaci antidiabetici ipoglicemizzanti orali e insulina potrebbe, quindi, richiedere un aggiustamento.

                                     

3.7. Effetti collaterali Iponatriemia

Gli SSRI possono indurre iponatriemia valore medio di 120 mmoli/L con un aumento del rischio di 3.5 volte. Nella maggior parte dei pazienti tale effetto si manifesta durante il primo mese di terapia; il rischio è maggiore nelle donne anziane e nei pazienti in terapia con diuretici. Liponatriemia si manifesta con confusione, convulsioni, senso di fatica, delirio, sincope, sonnolenza, agitazione, vertigini, allucinazioni e, più raramente, con aggressività, disturbi della personalità e depersonalizzazione. La comparsa di sintomi neuropsichiatrici durante il primo mese di trattamento deve di conseguenza suggerire la misurazione degli elettroliti serici.

                                     

3.8. Effetti collaterali Prolungamento dellintervallo QTc

Poiché il citalopram può prolungare lintervallo QTc, si raccomanda cautela in caso di pazienti con prolungamento congenito dellintervallo QTc oppure in caso di associazioni farmacologiche con farmaci noti per prolungare lintervallo QTc. Lassociazione degli antidepressivi con antipsicotici aumenta il rischio di prolungamento dellintervallo QTc.

                                     

3.9. Effetti collaterali Osteoporosi

Durante lassunzione di SSRI si è osservato un aumento del rischio di fratture 50% circa di rischio in più nel corso di 10 anni sia in pazienti psichiatrici che non, e che ciò era dovuto ad una diminuzione della densità ossea. Dato lincremento delle prescrizioni anche in donne post-menopausa per la cura delle vampate di calore, si richiede un particolare monitoraggio specie in questa classe di pazienti per laumentata incidenza di osteoporosi circa 30% nellarco di 10 anni.

                                     

3.10. Effetti collaterali Altri effetti collaterali sospetti

Secondo una meta-analisi di studi, condotta da un team della Mc Master University, pubblicata sulla rivista Psychotherapy and Psychosomatics nel 2017, lassunzione di antidepressivi SSRI è associata ad un incremento della probabilità di morte per qualsiasi causa del 33% nella popolazione senza precedenti fattori di rischio come patologie cardiovascolari o metaboliche. Tuttavia nei soggetti con tali fattori di rischio, laumento della probabilità di morte non è significativo. Ciò si crede sia dovuto tra laltro alla capacità di questi farmaci di influenzare la viscosità ematica che, mentre nei soggetti con patologie cardiovascolari può avere un effetto benefico, in quelli sani può essere dannoso. Un altro studio indicherebbe che luso di antidepressivi serotoninergici è legato ad un maggiore rischio di valvulopatie, probabilmente a causa della stimolazione del recettore 5HT2B.

Negli ultimi anni si è aperto un dibattito circa la possibile incidenza della somministrazione di antidepressivi sul rischio di sviluppare demenza.

                                     

4. Lista di SSRI

Le sei principali molecole appartenenti alla categoria dei farmaci SSRI sono:

  • citalopram Elopram, Seropram
  • fluoxetina
  • escitalopram Cipralex, Entact
  • fluvoxamina
  • paroxetina
  • sertralina

Possono essere prescritti sia dagli specialisti che dai medici di medicina generale e sono tutti totalmente rimborsati dal SSN, anche ciò ne spiega la loro elevata diffusione e la prolungata assunzione. Capita spesso che chi comincia un trattamento con antidepressivo lo porti avanti anche per anni nellottica di una terapia di mantenimento o di prevenzione delle ricadute; secondo delle ricerche, negli USA il 60% delle persone che inizia un trattamento antidepressivo lo continua per almeno 2 anni, il 14% per 10 anni.